基于合成代谢类固醇代卡癸酸诺龙：功效作用、治疗使用、滥用和副作用学术研究

基于合成代谢类固醇代卡癸酸诺龙：功效作用、治疗使用、滥用和副作用学术研究背景和目标：雄激素在男性生殖器官的发育中起着重要作用。合成睾酮衍生物（如诺龙）的临床应用侧重于最大限度地发挥合成代谢作用，同时尽量减少雄激素作用。包括诺龙在内的 II 类合成代谢雄激素类固醇 (AAS) 正迅速成为临床和非法使用的广泛药物。AAS 的非法使用在青少年和健美运动员中十分普遍，因为它们具有合成代谢特性，并且能够提高运动耐受性。本系统综述旨在关注与非法滥用 AAS 相关的副作用，评估科学文献，以强调 AAS 滥用者身体最常见的副作用。

 

材料和方法：使用 PubMed 数据库和关键词“癸酸诺龙”对科学文献进行系统综述。文章或摘要的纳入标准是英语，并且存在以下词语：“滥用”或“不良反应”。应用排除和纳入标准后，在总共 766 篇文章中，只有 148 篇被认为符合研究条件。

结果：报告最多的不良反应（超过 5% 的研究表明）是内分泌影响（18 项研究，42%），例如男性化、男性乳房发育、激素紊乱、血脂异常、生殖器改变和不孕症；心血管功能障碍（六项研究，14%），例如血管损伤、凝血障碍和动脉高血压；皮肤病（五项研究，12%），例如刺痛、痤疮和皮肤斑点；精神和情绪障碍（四项研究，9%），例如攻击性、睡眠障碍和焦虑；肌肉骨骼疾病（两项研究，5%）、排泄障碍（两项研究，5%）和胃肠道疾病（两项研究，5%）。

结论：根据我们的研究结果，滥用癸酸诺龙 (ND) 最常见的副作用涉及内分泌、心血管、皮肤和精神系统。这些数据可能对运动和临床环境中的医疗保健专业人员有用。

关键字：癸酸诺龙;药物滥用;雄激素类固醇;副作用;类固醇治疗

1. 简介

“合成代谢雄激素类固醇”这个名称已经表明了它们的“合成代谢”（来自希腊语ἀναβολή“向上抛”）和“雄激素”（希腊语ἀνδρός“男人的”+-γενής“天生的”）特性。
雄激素在前列腺、阴茎、精囊、输精管和附睾等男性生殖器官的发育中起着重要作用。睾酮是一种类固醇激素，在男性表型的发育和男性生殖的调节中起着重要作用。这种激素对男性的青春期、生育能力和性功能有影响。

合成代谢雄激素类固醇 (AAS) 代表一大类睾酮合成衍生物，其生产目的是最大限度地发挥合成代谢作用，同时最大限度地降低雄激素作用 [ 3 ]。为了最大限度地发挥合成代谢作用，同时最大限度地降低雄激素作用，人们已对睾酮进行了几种结构修饰。目前，根据碱基分子的取代情况，AAS 可分为 3 个主要类别 [ 4 ]。第 I 类与 C-17 酯化有关。第 II 类与 C-19 上的去甲基化基团有关，也可能含有 C-17 酯。第 III 类与 C-17 上的烷基化有关。

表 1给出了合成代谢类固醇的分类。
表 1. 合成代谢雄激素类固醇 (AAS) 的分类。

诺龙属于 II 类 AAS，由 19-去甲睾酮衍生物组成。总体而言，AAS 是一类广泛且快速增长的合成雄激素，既可用于临床，也可用于非法用途。

与丙酸睾酮相比，癸酸诺龙被认为具有强的合成代谢作用，但雄激素作用较弱（效力比为 3.29–4.92 和 0.31–0.41）。

具体而言，诺龙酯被认为具有所有 AAS 中最高的合成代谢与雄激素作用比。癸酸诺龙的低雄激素性被认为是由于诺龙通过转化为低亲和力雄激素受体 (AR) 配体 5α-二氢诺龙而被 5α-还原酶灭活。这被认为导致副作用的发生率和程度较低。

诺龙对人血清性激素结合球蛋白 (SHBG) 的亲和力很低，约为睾酮的 5% 和双氢睾酮 (DHT) 的 1%。它主要由 5α-还原酶代谢为 5α-二氢诺龙、19-去甲雄酮和 19-去甲胆烷醇酮，可在尿液中检测到 。诺龙表现出所谓的翻转药代动力学。

这意味着曲线的上升阶段代表诺龙的处置，曲线的下降部分代表癸酸诺龙从肌肉释放到全身循环的限速过程。

在临床上，诺龙可用于烧伤、放射疗法、手术、创伤和各种形式的贫血。此外，它还被用于治疗慢性肾病、绝经后妇女的骨质疏松症 、无法手术的乳腺癌，以及接受长期皮质类固醇治疗的患者，以及作为以负氮平衡为特征的疾病的辅助治疗。该药物经常被用于非说明书用途，以保持人类免疫缺陷病毒 (HIV)/获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关消瘦综合征患者的瘦体重 。

这种化合物不仅在成年人中很有名，而且在青少年中也很有名，因为它具有合成代谢和肌肉增强特性。骨骼肌可以被认为是 AAS 合成代谢作用的主要靶组织，这种作用由雄激素受体介导，雄激素受体在接触 AAS 后会被上调，并且它们的数量会随着健身而增加 。因此，AAS 决定肌肉尺寸的增加，这是剂量依赖性肥大的结果，导致 I 型和 II 型肌纤维和肌核域的横截面积增加 。它通过肌肉注射给药，其代谢方式与睾酮相似，通过 5α-还原酶转化为 3-去甲雄酮 [。ND 对人类的推荐治疗剂量为 0.4 mg/kg/天 。服用 AAS 会在体内引发一系列急性和慢性不良副作用 。然而，也有报道显示会出现急性副作用，主要包括头痛、体液潴留、胃肠道刺激、腹泻、腹痛、黄疸、月经异常和高血压。除了神经精神和行为影响外，滥用 AAS 的慢性影响还包括广泛的躯体后果。许多器官和系统都是 AAS 作用的目标。因此，AAS 可能对生殖、肝脏、肌肉骨骼、内分泌、肾脏、免疫、心血管、脑血管和血液系统产生负面影响。

此外，有报道称，AAS 能增强肌肉抵抗超负荷的能力，从而提高运动耐受性，保护肌肉免受肌纤维损伤，提高恢复期间的蛋白质合成水平 。

如今，尤其是健美和举重等力量型运动的运动员会非法服用大剂量 AAS，以增加肌肉质量和提高整体表现 。然而，非运动员也会滥用 AAS。根据 1990 年的《合成代谢类固醇管制法》，癸酸诺龙 (ND) 注射剂被列为 III 类管制物质 。由于存在严重的健康风险，大多数体育组织禁止非医疗用途使用 AAS。此外，AAS 还被列入世界反兴奋剂机构 (WADA) 禁用名单 。滥用这些药物已经成为一个重大的健康问题 。

在竞技健美运动中，AAS 的使用变得十分普遍，并且通常由向运动员提供药物的医生监督，确保他们注射的药物是纯净的，同时监测和尽量减少不孕症、肝毒性、血脂水平受损、高血压、痤疮、脱发或男性乳房发育等副作用。在那个时候，没有必要存在黑市或地下实验室 (UGL)，因为这些药物很容易从医护人员那里获得。然而，在 1990 年《合成代谢类固醇管制法》出台后，情况发生了巨大变化，随后 2004 年的《合成代谢类固醇管制法》又对其进行了强化。2014 年，《设计类固醇管制法》颁布，旨在堵塞稍加修改的化合物的漏洞。这些事件导致对黑市产品的需求巨大，从而助长了地下实验室产品的生产和进口在 AAS 立法松懈的国家生产的药物 。

尽管可以通过多种途径在黑市上购买合法的药用级 AAS，但通常缺乏医生对使用的监督，因此合法的药品对不知情的用户来说可能很危险。由于在许多国家，购买和使用 AAS（未经医生处方）是犯罪行为，因此 AAS 用户在出现健康问题时往往不愿意向医生寻求建议。

事实上，一项调查发现，AAS 用户通常不信任医生对 AAS 的了解，通常不会向他们透露自己使用 AAS 的情况 。

本系统评价的目的是关注非法 AAS 滥用相关的副作用，评估科学文献中的发现，以强调 AAS 滥用者身体最常见的副作用。

2.材料和方法

2.1. 数据库来源

我们使用 PubMed 数据库对在线资源中的文献进行了系统回顾，查找了 1900 年 1 月 1 日至 2020 年 7 月 22 日期间所有已发表的文章，关键词为“癸酸诺龙”。

2.2. 研究选择和数据收集

共检索到 766 篇文章，排除所有重复文章，然后应用额外的排除和纳入标准：英文文章或摘要包含以下字词之一：“滥用”或“不良反应”。共有 479 篇文章不符合这些标准，因此被排除。从剩下的 278 篇文章中进行了人工审查，以删除不可用的文章、重复的文章、与研究无关的文章、较旧的文献综述和未报告不良反应的文章。共有 148 篇文章符合这些纳入标准并被认为有资格参加研究，而 130 篇文章被排除。本研究讨论了所选文章的参考文献中的研究以及不符合纳入和排除标准的文章，但未纳入系统评价。为了进行更全面的审查，我们在讨论中纳入了被排除但相关的文章，最终对关键部分进行了专门研究。

图 1总结了 PubMed 搜索后文章选择的流程图。所有纳入的文章都列在附录 A中。

图 1. 纳入文章的检索策略；( a ) 用于文献综述的文章选择流程图。( b ) 纳入文章的时间分布：x轴表示年份；y轴表示每年的文章数量。

3.结果

共有 115 项研究报告了动物实验数据（例如大鼠、马、狗），而 33 项研究报告了人类数据（409 名受试者，346 名男性，63 名女性），如表 2所示。受试者平均年龄为 34.8 岁（标准差：12.8），如 21 篇文章所述。男性年龄（33.3 岁）小于女性（53.3 岁）。18 篇文章讨论了受试者滥用癸酸诺龙（未经医生处方）的副作用，而 15 篇文章讨论了受试者服用该药物进行医疗的副作用。
表 2. 人口统计数据。

这些基于人群的研究调查了不良反应。结果如表 3和图 2所示。报告最多的不良反应（超过 5% 的研究）是内分泌（18 项研究，42%）、心血管（6 项研究，14%）、皮肤（5 项研究，12%）、精神（4 项研究，9%）、肌肉骨骼（2 项研究，5%）、排泄（2 项研究，5%）和胃肠道疾病（2 项研究，5%）。为了列出所有不良反应，我们根据研究报告按受影响的系统对其进行分组（例如，在精神疾病中，我们将所有行为、情绪和焦虑症状分组）。

 

最常见的副作用是：内分泌失调（男性化、男性乳房发育、荷尔蒙失调、胆固醇和脂质失调、生殖器和不孕症问题）；心血管疾病（血管损伤、凝血障碍、动脉高血压）；皮肤疾病（刺痛、痤疮、皮肤斑点）；精神疾病（攻击性、情绪障碍、睡眠障碍、焦虑）；肌肉骨骼疾病（肌腱断裂）；排泄障碍（器官损伤）；胃肠道疾病（器官损伤和肝腺瘤）；神经系统疾病（癫痫）；免疫系统疾病（慢性感染复发；呼吸系统疾病（睡眠呼吸暂停综合症）；遗传疾病（基因损伤）。
我们还研究了男性和女性之间报告的副作用之间的差异，以及医疗管理和滥用之间的差异。报告最多的副作用涉及男性和女性的内分泌系统；女性报告的频率更高。治疗管理报告最多的副作用是内分泌系统（61%），而滥用报告的最不良影响是内分泌（19%）、心血管（19%）和皮肤病（19%）。与男性相关的报告在治疗和滥用之间混合（45% 来自医疗报告，而 55% 来自非法或娱乐性使用报告）。在我们的数据中，最常见的报告副作用是男性和女性的内分泌系统（女性 60%，男性 37%）。我们认为这个结果是由报告数量造成的：大多数检查的女性病例都是治疗副作用的继发性病例，而男性病例与治疗和滥用都有关，如图3和图 4所示。

此外，男性副作用发生率更为均匀（37% 内分泌失调、16% 心血管失调、13% 皮肤失调、10% 精神失调，而女性则为 61% 内分泌失调、10% 心血管失调、10% 皮肤失调、10% 精神失调）。我们认为这种差异是由于给药剂量和模式造成的。事实上，大多数滥用者同时使用几种 AAS。

4.讨论

AAS 是一大类合成的睾酮衍生物，旨在最大程度地发挥合成代谢作用（如增加肌肉质量和力量、减少脂肪）和最大程度地降低雄激素作用（如男性化）[ 30、31、32 ] 。它具有众多经临床验证的功效：AAS 可刺激非生殖组织的生长和成熟，维持第二性征和生殖功能[ 33 ]。它还能促进年轻人和成年人的骨骼生长，长期以来一直被用于治疗生长迟缓和骨质疏松症[ 30、34 ] 。临床上，合成代谢雄激素类固醇用于治疗与患者分解代谢状态相关的慢性疾病，包括艾滋病、慢性阻塞性肺病、肝肾衰竭、癌症以及烧伤和术后恢复。它们也被推荐用于绝经后和年龄相关性肌肉减少症的雄激素替代疗法 。

ND 是最常用的 AAS，因为与有益作用相比，它的不良反应发生率最低 [ 37 ]。因此，ND 一直与兴奋剂有关，直到它的健康风险变得明显，国际奥林匹克委员会 (IOC) 才禁止在体育比赛中使用 ND [ 38 ]。虽然它在所谓的健身房访客中更常见，但这种物质也在犯罪圈子和竞争场合中使用，在这些场合中，个人攻击性可能是决定性因素。
ND 通常以注射形式使用，以提高运动表现 [ 23 ]，定期或偶尔与多种 AAS 组合使用。运动员倾向于在运动比赛前几周自行服用 AAS，因为他们相信 AAS 具有协同合成代谢作用，副作用最小，并有可能避免在兴奋剂检测中被发现。[ 39 , 40 ]。
蛋白质的合成代谢作用需要特定的饮食来维持正确的氮平衡。不幸的是，高蛋白饮食往往不平衡，过量的蛋白质会通过尿液排出或转化为脂肪。图 5总结了这些影响。

图 5. 已知的积极作用与被低估或未知的副作用之间的平衡点在哪里？该图试图总结这一概念，因为癸酸诺龙是一种同时影响多个系统的分子，有时是不可逆的。
为了研究这种滥用 ND 的副作用，我们回顾了文献并系统地研究了结果。

4.1. 内分泌和生殖系统疾病

在我们的数据中，报告最多的内分泌紊乱是血清脂质改变和男性化（例如男性乳房发育、音调改变）。几位作者指出，在服用 AAS 一段时间后，低密度脂蛋白 (LDL) 显著增加，高密度脂蛋白 (HDL) 减少。这种影响和可逆性取决于剂量和治疗持续时间。研究表明，高剂量的 AAS 会导致血浆甘油三酯水平升高和血浆 HDL-C 水平降低高达 70% 而产生不良反应，被认为具有抗动脉粥样硬化保护作用，而一些研究对此方面得出了矛盾的结果。

ND 对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA) 和脂质代谢具有重要影响。在 Gårevik 等人的研究中，人类单剂量 ND 后，胆固醇水平、肾上腺类固醇合成酶 (HMGCR) mRNA 和载脂蛋白 B (ApoB) 似乎有所增加，并且这种影响在 14 天后仍然持续 。Belgoma 及其同事  强调了血清脂质改变背后的分子机制，即几种细胞内因子的下调导致鞘脂和甘油脂的合成。AAS 通过激活雄激素受体下调脂肪生成肝脏 X 受体通路的活性，从而减少脂肪生成。此外，雄激素受体通过上调 HMG-CoA（肾上腺中的类固醇合成酶 – 辅酶 A）还原酶和低密度脂蛋白 (LDL) 受体诱导脂肪酸和胆固醇的从头合成。

Racca 和同事在给大鼠施用 ND 后，发现促肾上腺皮质激素 (ACTH)（在血液和垂体促皮质素中）增加，海马和下丘脑胞浆中的糖皮质激素受体 (GR) 减少，海马核部分中的 GR 易位，刺激皮质血清素的再摄取和激活海马胞浆细胞外信号调节激酶 2 (ERK2)。Alsio 和同事注意到，在 ND 治疗 14 天后，大鼠血浆皮质酮 (CORT) 水平显著降低；诺龙治疗增加了肾上腺中的 HMGCR 表达，并降低了脂肪组织中 β3 肾上腺素能受体的表达水平。

文献中曾报道过女性卵巢卵泡成熟失败、子宫、阴蒂、阴道和乳腺肥大以及激素紊乱的病例，这些病例已通过动物实验证实。ND 降低了血清中的促卵泡激素 (FSH)、促黄体激素 (LH)、孕酮和雌激素水平 。尽管治疗后有所恢复，ND 还以剂量非依赖性的方式促进了女性生殖器官的组织学改变 。

女性使用者的男性化是一个众所周知的副作用，其特征是音调改变、体毛生长、脱发、皮肤变厚油腻、痤疮，以及性欲增强和阴蒂肥大。

AAS 还会影响男性性激素的活性，自首次给药以来，通过关闭生理性睾酮生成，导致生殖功能受到抑制 ，引起睾丸萎缩、精子发生抑制（也导致无精子症）和勃起功能障碍。它们还会导致前列腺分泌物和精液的生化改变。大多数这些退行性变化在停止治疗后可部分逆转。

ND 与其他 AAS 一样，对下丘脑-垂体-性腺轴产生强烈的负反馈，降低 LH 和 FSH 水平，导致睾酮减少。由于 FSH 水平下降，塞托利细胞的生长发育不足 。

4.2. 心血管疾病

雄激素对心血管系统的影响包括血管疾病、红细胞生成增加、血细胞比容增加、高黏滞症和高血压，但也可能对心肌及其功能有直接影响，减少电位时程，改变复极化，缩短峰值时间。

在我们的数据中，报告最多的心血管疾病是血小板聚集障碍和心脏损伤。Shirpoor 等人 通过大鼠实验，揭示了心脏肥大的分子机制：长期服用诺龙（无论是否剧烈运动）都会导致 α 和 β 肌球蛋白重链 (α-MHC/β-MHC) 亚型表达发生变化，表现为 β-MHC mRNA 升高和 β-MHC mRNA/α-MHC mRNA 表达比率升高，以及心脏组织中单胺氧化酶 (MAO) 和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II-δ (CaMKII-δ) 活性增加。此外，雄激素在心脏中有受体，它们的作用直接影响心脏，通过直接与核受体偶联并增加 mRNA 的表达，从而刺激心脏蛋白质合成，导致心肌肥大。

Franquni 及其合著者  发现心脏肌钙蛋白 I 减少，表明存在心脏重塑和随后的心脏损伤。此外，还证实了贝佐尔德-贾里施反射 (BJR) 对心率 (HR) 和血压的控制减弱。由于这些变化，用 ND 治疗的动物血压升高，达到高血压水平。这些机制与 ND 减少抗炎细胞因子 (IL-10) 和增加促炎细胞因子 (IL-6 和 TNF-a) 的能力有关，从而导致心脏重塑和损伤。

在 Omar 及其同事的研究中，作者提出了雄激素刺激血小板聚集的机制，这种刺激要么是血栓素 A2 生成增加，要么是前列环素和环氧合酶活性降低，与红细胞增多症产生协同作用，增加血小板计数，从而导致血液粘度增加 。高剂量雄激素对血小板的促聚集作用可能与环氧合酶活性降低有关。大多数这些改变可能导致血栓形成风险增加或血管动脉粥样硬化 。

许多研究试图通过动物实验和识别自主神经功能障碍、纤维化、肥大和肌病来确定与心脏疾病的直接关系，影响整个器官的离子平衡，并可能与其他药物产生协同作用。

Almaiman 及其同事发现肌酸激酶 (CKL) 和肌酸激酶肌肉和脑亚单位 (CK-MB) 增加 。Huie 及其同事报告了一个使用合成代谢类固醇的急性心肌梗死病例，这引发了人们对它们之间是否存在联系的疑问 。

大多数 AAS 滥用者倾向于同时使用多种药物，从而产生协同效应和全身性疾病，而医生无法快速识别其原因。在 Clark 及其同事的一项研究中，作者报告了一例患者使用几种药物，从而导致扩张型心肌病的病例 。

雄激素诱导的心脏损伤可能涉及多种分子途径，其中核和细胞质因素发挥作用。ND以多种方式异常影响离子平衡，包括改变Ca 2+动员、下调K +通道相互作用蛋白、导致QT复极时间延长，以及增加氧化应激和促凋亡作用。

尽管之前的研究证实了 AAS 暴露与高血压之间的关联，但 AAS 导致血压升高的分子机制尚不完全清楚。然而，一些研究表明存在钠平衡变化、退行性血管病变、心脏肥大和不良脂质状况等机制 。Franquni M. 及其同事表明，肌细胞肥大和心脏重塑 (ND相关) 与 ACE 活性增强和促炎状态的发展有关，而随之而来的心脏变化导致接受 ND 治疗的动物出现高血压 。

4.3. 皮肤病

在我们的数据中，最常见的皮肤病变是色斑、痤疮和瘙痒症。Almaiman 及其同事对一组使用几种 AAS 混合物的健身运动员进行了一项研究，他们报告了瘙痒和皮肤斑块的出现等不良反应。Tripathi 及其同事在另一例病例报告中强调了类似的皮肤特征，该病例为一名 55 岁的女性。Balighia 及其同事报告了一名 56 岁男性在外生殖器自我注射 ND 导致石蜡瘤和皮肤溃疡。这些发现与先前的文献发现一致。

4.4. 精神和神经疾病

有证据表明，长期服用AAS 可能有助于改变焦虑 、注意力不集中、易怒甚至暴力等行为症状。相反，当停止服用时，报告的副作用是忧郁和抑郁 。

攻击性是 AAS 滥用者以及其他精神障碍患者中常见的特征，多项动物研究也证实了这一点。

一些动物研究证实了 AAS 对大脑的神经毒性作用。Turillazzi 及其同事证明了氧化应激所起的作用，从而导致大鼠大脑在长期使用癸酸诺龙治疗后出现细胞凋亡反应 。长期暴露会永久影响血清素和去甲肾上腺素神经传递的表达 。

人类和动物研究均表明，使用 AAS 后会出现视觉空间记忆功能障碍。Magnusson 及其同事提出，给雄性大鼠服用诺龙可能会通过强啡肽作用影响记忆功能。

Seitz 及其同事强调，滥用 AAS 的人的杏仁核体积增加，静息态功能性磁共振成像 (MRI) 中杏仁核与认知控制和记忆区域的耦合度降低。作者得出结论，长期使用 AAS 可能会改变与杏仁核相关的功能性和结构性大脑网络 。

此外，Selakovic 及其同事提出，海马小清蛋白中间神经元（即 GABA 能系统）的改变可能与 ND 滥用引起的焦虑有关。

长期使用 ND 治疗会对与控制抑郁、攻击和奖励等情绪行为相关的大脑区域中的阿片类药物浓度和速激肽水平产生影响。

雄激素的作用与其结合和激活 AR 的能力有关。P 物质 (SP) 是一种肽能因子，与多个脑区（即杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质区和纹状体）的攻击性增强有关，研究显示，在服用 ND 后，P 物质的免疫反应性会增强。研究还显示，ND 会在多个层面对 P 物质系统产生反应，包括受体密度、肽浓度和酶促加工。

ND 可能直接通过 AR 诱导其效应，导致氧化应激和大脑内的不同效应。此外，血清素、谷氨酸和多巴胺系统、γ-氨基丁酸 (GABA) 和 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的激活以及类固醇受体（如雌激素、盐皮质激素、孕酮和糖皮质激素受体）的激活都可能导致上述行为改变。许多研究表明攻击行为增加，但由于方法论不同，作者们没有统一的看法 。尽管有多项研究将症状的严重程度和持续时间与慢性 ND 治疗联系起来，但已知单次注射 ND 足以改变大脑活动：单剂量注射后，下丘脑中 5-羟色胺 (5-HT) 代谢物的数量增加，导致大脑处于高肾上腺素能状态，通过影响多巴胺代谢来改变奖赏系统 ，并改变单胺代谢 。

4.5. 肌肉骨骼疾病

在我们收集的数据中，我们仅发现两项研究报告了 ND 的不利影响，且均与滥用者有关。
Liow 及其同事报道了一例 29 岁男性的病例，该男性因滥用多种 AAS 而导致双侧股四头肌腱断裂，而 Stennard 及其同事则报道了一例运动员在举重时发生肱三头肌腱单独断裂的病例。这两例病例均表明，滥用口服类固醇可能会对结缔组织的机械性能产生负面影响，证实了 Marqueti 及其同事的实验研究。在动物实验中，合成代谢类固醇可产生更硬的肌腱，吸收的能量更少，断裂时伸长率更低。

肌腱活动改变的分子机制可能与胶原蛋白合成有关。Hassager 及其同事得出结论，合成代谢类固醇会刺激 III 型胶原蛋白的合成，从而影响肌肉组织和骨组织。

4.6. 排泄和肝脏疾病

肝毒性是滥用 AAS 最常见的副作用之一 。据推测，AAS 诱导的肝毒性与肝细胞的氧化应激有关。事实上，由于 AR 激活，可以观察到由于线粒体 β 氧化增加而导致的活性氧物质增加。此外，抗氧化物质对 AAS 介导的肝毒性具有保护作用。还已证明雄激素效力和代谢抵抗与肝损伤程度呈正相关。

AAS 诱导的肝毒性受遗传因素影响，与肝组织中炎症细胞（如淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）的浸润有关。氧化应激可能在确定因滥用 AAS 而导致的肝损伤中发挥作用，因为它激活雄激素受体，导致肝细胞线粒体变性。最近的一项研究评估了大鼠服用 ND 五周对肝脏的影响。结果显示，血浆中肝坏死标志物水平升高，肝实质、门管腔和小叶中心静脉中的胶原沉积增加 。胶原沉积的机制可能是库普弗细胞数量和活性增加。在这方面，库普弗细胞活化导致许多炎症细胞因子的产生，如转化生长因子β1（TGF-β1）、活化B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB）和白细胞介素1β（IL-1β），这些都与肝纤维化过程有关。

许多 AAS 可通过肠外或口服方式给药，引起不同的代谢改变，产生雄激素或合成代谢作用。ND 是肌肉注射一种油，可延缓吸收，且无肝毒性 。

多项研究表明，长期接触雄激素对肾脏，尤其是肾小球细胞有直接的毒性作用，导致系膜基质积聚、足细胞耗竭和结构适应。在这方面，肾脏组织的特点是表达AR。AR激活可导致肾脏细胞生长和肥大。最近的一份报告表明，ND暴露可促进小鼠肾脏近端和远曲小管的肥大。此外，睾酮活性和ND对AR的直接作用都可能在长期ND暴露后肾脏纤维化的形成中发挥作用。

研究表明，长期给小鼠服用ND会导致剂量依赖性的氧化性肾脏应激和损伤。事实上，用ND治疗的小鼠肾脏表现出脂质过氧化增加和抗氧化酶活性降低，如谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶。最近的一项研究表明，长期服用ND的小鼠肾脏的氧化应激与剂量有关。作者观察到脂质过氧化标志物增加以及促炎和促凋亡标志物增加，如IL-1β、热休克蛋白90（Hsp90）和肿瘤坏死因子（TNF）增加，而抗氧化酶减少，这可能导致继发性局灶节段性肾小球硬化。

Bagchus 及其同事对健康男性注射 ND 进行了研究：注射后至少 33 天内尿液代谢物均可检测到，ND 的血清浓度半衰期为 7-12 天 。
胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶升高是血液中最常见的症状。多项研究证明，ND 在肝脏和肾脏的功能和形态变化中起着作用，从而导致肌酐、尿素、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶血液水平升高 。

ND 使用者的肾脏和肝脏组织学变化通常为纤维化和细胞增殖。这种退化过程的原因是多方面的，但许多证据表明与氧化应激有关。在超声检查中，经常服用合成代谢类固醇的健美运动员的肾脏通常体积增加、皮质增厚。这些发现符合以下理论：类固醇、高蛋白饮食和强化运动训练等多因素与肾脏损害有关，高血压和液体潴留可能与肾脏 α1B 肾上腺素能受体水平降低有关 。

长期服用可导致肝紫癜、纤维化和肝癌，以及相关的细胞氧化还原平衡改变。Wen-Lung 等人研究了 AR 在不同肝病中的作用，但尚未获得明确的结果。此外，其潜在的分子机制尚不明确。

4.7. 免疫疾病

在我们收集的数据中，我们仅发现一例涉及ND对滥用者产生不良影响的病例，由Singh及其同事报告，患者为一名21岁的男子，开始使用混合合成代谢类固醇，出现了罕见的严重不良反应，疑似结核病复发。

超生理剂量的常见 AAS 会影响某些细胞因子的产生，从而改变免疫功能。事实上，AAS 的使用者免疫球蛋白 (Ig) 浓度异常；免疫球蛋白 G (IgG)、免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 A (IgA) 的水平最低，“明显低于”对照组的 IgA 和 IgM 。Kanda 和合著者  表明，接触 1 nM 睾酮（接近生理剂量）会抑制人体自发的 IgM 和 IgG 产生，这表明高剂量可能会对免疫系统产生不利影响。一些研究表明，AAS 具有免疫抑制作用，并且取决于所用 AAS 的类型以及给药的剂量和时间。

AAS 可提高血清血红蛋白浓度，从而提高运动员的有氧能力：两项研究记录了 AAS 引起的运动员血液学变化。Alen 证明，在服用高剂量 AAS 六个月后，血清血红蛋白浓度和血细胞比容、血小板和白细胞计数均有所增加。同样，Hartgens 及其同事发现，短期服用（八周）AAS 后，血小板计数有所增加。这些研究的意义在于，它们表明滥用 AAS 可能会影响红细胞生成和其他血液学参数。

Hughes 及其同事确定超生理剂量的癸酸诺龙和氧甲烯龙可增强体外培养的人外周血淋巴细胞中炎症细胞因子 IL-1β 和 TNF-α 的产生。

基于此，可以假设，长期服用诺龙有利于干细胞在不同组织中的持久性和活力，这可能代表一种预处理，除了多次打击之外，还会增加致癌作用的风险，尤其是在肝脏等富含干细胞的组织中[ 40 ]。对合成代谢类固醇自然合成的副作用在激素变化/调节中起着潜在作用，它们可能被怀疑是某些致癌机制的基础[。此外，易于获取且普遍扩散的 AAS，如诺龙和司坦唑醇，通过多种过程途径在癌症（如 Leydig 细胞瘤）的发病机制中起着潜在作用。诺龙会增加细胞周期蛋白 D1 的浓度，从而诱导乳腺细胞增殖。这些过程单独或组合起来均可诱导微核的形成，微核的形成与多种诱变应激密切相关，是在染色体损伤后形成的，通过端粒酶活性的改变引起基因序列的重大改变。

诺龙是一种雄激素受体激动剂。与 AR 结合后，它可能诱导 AR 受体从 Hsp90 释放并易位到细胞核；诺龙浓度越高，Hsp90 表达和磷酸化水平越明显增加。这一结果间接证明了诺龙与 AR 结合并诱导其活化。研究发现，Hsp 90 在多种癌症中过表达，包括前列腺癌 。

5. 结论

合成代谢雄激素类固醇是运动员滥用的一类激素，因为它们具有增加肌肉质量和力量的众所周知的特性，其中 ND 是最常用的一种。从历史上看，它被用于治疗慢性肾病贫血或绝经后妇女的骨质疏松症。

本综述证明，不当使用和滥用 AAS 会对身体所有组织和器官造成多种不良影响，并强调了副作用背后的机制。总而言之，炎性细胞因子、氧化应激、蛋白质合成改变和细胞凋亡是 AAS 相关损伤的常见机制。

多项研究表明，在大多数情况下，心血管和内分泌系统、生殖系统、肌肉骨骼系统以及肾脏和肝脏都会受到副作用的影响。迄今为止，大多数实验研究都是在动物模型上进行的，因为长时间服用高剂量的 AAS 是不道德的。关于人类的基本机制仍有许多有待研究。此外，多种药物滥用的习惯使得几乎不可能区分 AAS 与其他药物引起的毒性作用 。另外，人体研究的一个普遍局限性是，有关 AAS 使用/滥用的方式和剂量的数据通常是自我报告的。

此外，人们有同时滥用多种物质的倾向。最后，个体的易感性受遗传因素的影响，众所周知，遗传因素是导致不良事件的关键因素 。
在对在线资源上的文献进行系统回顾时，我们发现总共有 766 篇文章，但只有 33 项研究报告了受试者滥用 ND 的数据。报告的大多数不良反应是内分泌疾病（18 项研究，42%）、心血管疾病（6 项研究，14%）、皮肤疾病（5 项研究，12%）和精神疾病（4 项研究，9%）。

在某些情况下，第一次使用 ND 后可能会出现副作用。一些副作用在停药后会迅速消退（例如，对皮肤或血液变化的副作用）。然而，有些副作用会持续一段时间，可能不会在停药后完全消退（例如，对生殖系统、激素、神经和免疫系统的副作用、对肾脏和肝脏的器官损害以及心血管或行为变化）。

此次审查的结果强调了调查使用这些物质的后果的必要性，因为目前许多研究的结果不一致。

作者贡献

概念化、ANMM、FGP 和 AM；方法论、FGP 和 AM；软件、FGP；验证、NDN、AL 和 GLR；形式分析、PM、ME、GLR 和 GC；资源、FA、AM 和 DC；数据管理、ANMM、FGP 和 AM；写作——原始草稿准备、FGP 和 ANMM、写作——审查和编辑、AL、PM 和 ME；可视化、FA 和 GC；监督、GLR、AM 和 NDN；项目管理、AM、NDN 和 GLR 所有作者均已阅读并同意稿件的发布版本。

资金
这项研究没有接受外部资助。

致谢
作者感谢卡塔尼亚大学科学局的语言支持。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。

附录 A. 通过分析本文献综述中的研究获得的一般数据

经过 费德里科·朱塞佩·帕塔内
费德里科·朱塞佩·帕塔内
科学概况西利特Preprints.org谷歌学术
1，†，阿尔多·利贝托1，†，安德里亚娜·尼科莱塔·玛丽亚·马格利托1，帕斯夸莱·马兰德里诺1，马西米利亚诺·埃斯波西托1，弗朗西斯科·阿米科1，朱塞佩·科西马诺1奥西迪，朱塞佩·李·罗西2，达里奥·康多雷利1，努齐奥·迪·努诺3奥西迪和安杰洛·蒙塔纳1、*奥西迪
1、意大利卡塔尼亚大学“GF Ingrassia”医学、外科和先进技术系法医学，95123 卡塔尼亚

2、卡坦扎罗大希腊大学法学系，犯罪学，88100 卡坦扎罗，意大利

3、意大利莱切萨兰托大学历史、社会和人文研究系，73100

4、PED大神，微信：hao-hao-xue-xi-xu

这些作者对这项工作做出了同等的贡献。