要点总结
1. ICU幸存者经历了肌肉无力、功能障碍和活动受限的沉重负担，目前在试验中研究的现有ICU康复护理标准未能成功解决这些残疾问题。
2. ICU康复试验不成功的一种解释是，大多数ICU患者在入住ICU的早期都表现出严重的睾酮缺乏，这导致了持续性的分解代谢，并潜在地对当前的物理治疗干预措施缺乏反应。
3. 氧雄龙是FDA批准的一种睾酮类似物，用于治疗ICU患者的肌肉无力，越来越多的试验结合结构性运动显示出临床好处，包括改善身体功能和烧伤和其他分解代谢状态的安全性。
4. 目前，还没有在非烧伤ICU人群中进行氧雄龙或其他合成代谢睾酮类似物和结构性运动的试验，因此这项研究是迫切需要的。
5. 充分营养的合成代谢药物和有组织的运动相结合，对于优化ICU幸存者的肌肉质量/力量和身体功能可能是必不可少的
睾酮缺乏在ICU分解代谢和功能恢复不良中的作用
危重疾病的特点是性腺类固醇生成显著减少，这是导致ICU中普遍观察到的分解代谢状态的重要原因。最初，这可能反映了急性疾病中出现的全球激素失调，并且通常与其他众所周知的激素(胰岛素、皮质醇)一起观察到。然而，急性疾病中持续的低睾酮血症(Low-T)有助于受损的恢复和康复，因为低T状态与疾病严重程度和存活率相关。住院期间发现的低体温与医院内和长期死亡率的增加有关，并且可以预测全因死亡率和心血管死亡率。在接受机械通气的ICU患者中，94.4%(总T)和100%(自由T)患者在第3天出现低T水平。在这项研究中，总T水平和游离T水平与呼吸机天数和ICU住院时间呈负相关。众所周知，低T水平在整个ICU住院期间和出院后都会持续存在。一项对ICU治疗后患者的研究显示，96%的患者在ICU出院后睾酮缺乏。因此，任何旨在减轻分解代谢和肌肉损失的干预措施都必须持续到ICU后阶段。
睾酮及其类似物结合康复运动对一系列疾病的临床结果和身体功能的好处已经被证明，尽管没有关于联合多模态干预的研究调查了ICU-AW风险最大的非烧伤危重患者的身体功能和肌肉结果。最近的一项荟萃分析显示，睾酮改善了心力衰竭患者的运动耐量。一项针对合成代谢的睾酮类似物诺龙与睾酮或安慰剂治疗HIV肌肉萎缩的随机试验显示，体重增加和生活质量得到改善。服用睾酮类似物的COPD患者也显示出肌肉功能和运动能力的改善。氧雄龙是一种更容易使用的口服合成代谢靶向睾酮类似物，已获得食品和药物管理局(FDA)的批准，可用于ICU和外科患者。虽然在非烧伤ICU患者中很少有研究支持这一适应症，但有两个小型试验单独检查了氧雄龙在外科和创伤人群中的基本临床结果。一项针对创伤患者的小规模试验在急性期ICU期间给予氧雄龙治疗，未发现死亡率或ICU住院时间的差异。另一项对机械通气时间延长(>7天)的患者进行的小型研究显示，氧雄龙组有延长机械通气天数的信号。在研究期间，两组的个体只接受了大约50%的卡路里/蛋白质输送，这限制了合成代谢剂造福患者的潜力。最后，氧雄龙在ICU期间开始使用较晚，仅在ICU期间使用，而不是在ICU出院后的关键期使用，此时更有可能出现足够的营养供应和肌肉质量的恢复。在这两项研究中，既没有描述康复干预，也没有收集肌肉/身体功能、生活质量，也没有进行直接的肌肉质量终点。
氧雄龙已经成功地应用于其他一系列环境中，以改善临床和功能结果。在严重烧伤中，许多试验显示了使用氧雄龙的益处，这是全世界烧伤中心的共同护理标准。最近的一项烧伤试验表明，在严重烧伤的儿童中，氧雄龙可以增加LBM、骨矿含量和肌肉力量。有趣的是，在这项研究中，仅通过营养治疗和标准日常护理康复/理疗组没有发现瘦体重恢复，这表明如果没有合成代谢刺激，营养和日常护理康复不足以恢复LBM。重要的是，在停用氧雄龙6个月后，氧雄龙的改善保持不变。其他研究表明，氧雄龙可降低严重烧伤患者的死亡率，通过提高蛋白质合成效率减少肌肉蛋白质分解代谢，并减少伤口愈合时间和体重减轻。在一项前瞻性、随机、多中心的研究中观察到烧伤患者的住院时间显著缩短。一项关键的试验还显示，氧雄龙的益处与年龄无关，因为老年人(平均年龄60岁)与年轻患者在减少住院时间和改善肌肉质量方面的益处相似。一项包含806名参与者的15项随机对照试验(RCT)的荟萃分析显示，氧雄龙在ICU治疗严重烧伤方面有显著益处，包括减少体重减轻、增加瘦身质量损失、减少氮损失、改善供体部位愈合时间、减少LOS，而不会增加感染、代谢率、高血糖或肝功能障碍。总体而言，这项系统综述表明，氧雄龙对危重烧伤患者是一种有效且耐受性良好的治疗方法。
一个可能限制睾酮及其类似物在ICU中广泛使用的因素是担心睾酮与心血管和血栓栓塞事件的增加。两项大型研究消除了对这些潜在风险的担忧，其中包括一项43000人的受试者试验，显示睾酮缺乏的人，包括大多数接受睾酮治疗的ICU患者，与未接受治疗的人相比，全因心血管事件减少了33%，中风风险降低了28%。在对4736名睾酮缺乏的受试者进行的第二次试验中，与未接受治疗的个体相比，接受睾酮治疗的受试者的3年主要不良心血管事件(MACE)发生率降低了26%，死亡率降低了35%。在已知的心血管疾病患者中，未经治疗的低睾酮水平与较高的3年MACE和死亡率相关。因此，补充睾酮，即使是在先前存在的心血管/中风相关疾病中，似乎也不会导致不良事件的风险。事实上，补充睾丸素似乎可以降低低体温患者的心血管/中风风险。因此，我们认为治疗ICU患者普遍存在的睾酮缺乏症可能是一种解决方案，可以通过提供足够的营养来促进结构化康复运动的预期好处，并改善ICU护理后的功能、生活质量和康复。应对这一潜力的研究应该进行。
关于睾酮和氧雄龙用量的建议
睾酮和睾酮类似物有两个主要属性：雄激素和合成代谢。不同的机制包括调节雄激素受体的表达，干扰糖皮质激素受体的表达，从而达到抗代谢和合成代谢的作用。靶向合成代谢睾酮类似物已经改变了睾酮结构以最大化合成代谢特性，同时试图消除/最小化不想要的雄激素效应。靶向合成睾酮制剂，如氧雄龙或诺龙，在肌肉恢复和合成代谢特性方面表现出显著更高的选择性，雄激素效应最小(合成代谢：雄激素活性比分别为12：1和13：1)。因此，对妇女产生包括芳香化和男性化效应在内的不良后果的可能性大大降低。
在烧伤患者的研究中使用的典型成人剂量从我们的初步结果和之前关于烧伤和其他疾病的文献显示，每天两次，每次10毫克在改善肌肉力量、肌肉功能和临床结果方面是有效的。在大多数研究中，这是从入院后几天(通常在ICU入院后96小时内)开始给药，直到出院。诺龙，一种合成代谢特异性睾酮制剂，也已经发表在ICU患者的病例报告中，以解决ICU获得性虚弱。其他睾酮输送方法也可能有效，例如传统的肌肉注射睾酮(这是一种常见的门诊睾酮替代配方)，每2周给予200-400毫克的剂量。也可以使用睾酮贴片(典型剂量提供4毫克贴片)，尽管这在患有水肿和皮肤灌注改变的危重患者中通常不能被有效吸收，并且可能不足以纠正ICU患者中出现的严重缺陷。在观察到睾酮水平升高的情况下，根据整个睾酮水平的变化，护理对于确保有足够的睾酮替代是必不可少的。此外，应该监测每周一次的肝功能检查，尽管短期使用氧雄龙和睾酮引起的LFT升高相对较少。
营养在ICU利用合成代谢药物和结构化运动恢复中的作用
必须确保提供足够的营养，以优化氧雄龙和运动干预的潜在益处。结构化的营养提供策略是成功实现这一目标的最佳策略，正如最近关于ICU和ICU后营养的综述中所描述的那样。另一种优秀的算法在最近发表的Effort试验中进行了描述。这项多中心随机试验研究了高营养风险的急性疾病住院患者，发现结构化营养算法可以在30天内显著降低死亡率和并发症。重要的是，ICU和出院后应采用营养算法，以显著提高恢复率和功能独立性(P<0.006)、30天时的EQ-5D生活质量(P=0.018)。因此，我们相信使用结构化喂养和长期研究所描述的营养策略应该能优化ICU中必要的营养输送。
结论
危重疾病会导致分解代谢状态，包括在住院期间持续存在的严重睾丸素缺乏症。这会导致持续性的肌肉无力、身体功能障碍和功能性生活质量受损。我们认为，将合成代谢制剂与早期运动、充足的营养相结合，是优化ICU幸存者肌肉质量/力量和身体功能所需的基本三位一体(见图1)。我们认为，如果我们希望最终改善“ICU存活率”，解决ICU幸存者ICU后生活质量受损的问题，并战胜本世纪“重症监护的决定性挑战”，那么所有三条关键途径(合成代谢、运动和营养)都必须在ICU康复干预中得到解决。
